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研究院报道抗肿瘤血管治疗新靶标


作者:tjab 时间:2020-9-15


    抗血管生成治疗是重要的抗肿瘤治疗途径之一,在临床药物治疗中发挥着重要的作用。恶性肿瘤存在多种血管生成模式和血管构筑细胞的来源,如由内皮细胞起源的血管生成和肿瘤细胞通过上皮-间充质转化衍生的血管生成拟态,血管生成的异质性带来对药物敏感性的降低,甚至导致治疗失败。现有的抗血管治疗药物主要聚焦于胞外信号及成血管相关的受体酪氨酸激酶抑制剂或单抗,尚缺乏针对细胞核内或分化相关靶点的药物,因此并不能完全覆盖不同来源的血管生成。寻找与鉴定新的肿瘤血管生成分子机制对开发新型抗肿瘤血管治疗药物具有重要的意义。近日,我院与南开大学药学院联合培养研究生乔锴亮等,在生物医学1区期刊《Angiogenesis》(IF:9.78)在线发表论文《RNA m6A methylation promotes the formation of vasculogenic mimicry in hepatocellular carcinoma via Hippo pathway》,报道了肿瘤血管生成相关的新分子靶点Mettl3,通过m6A RNA修饰介导YAP1通路激活促进肿瘤细胞发生上皮-内皮转变而形成血管生成拟态的分子机制,进一步阐释了m6A RNA修饰在肿瘤血管生成中的作用,为靶向m6A RNA相关蛋白的药物开发奠定了靶点基础。

    肿瘤细胞在特定微环境下具有极强的可塑性,可模拟各类细胞发生分化,是其具有胚胎特性的一个典型表现。在缺氧和血管生成因子的刺激下,上皮来源的肿瘤细胞可首先发生上皮-间充质转化,随后表达内皮细胞相关标志物并逐步成熟来模拟血管内皮细胞。肿瘤细胞模拟内皮细胞形成的血管被称为肿瘤血管生成拟态,其具有血液管道的基本微循环功能,但在分子特征上又贴近肿瘤细胞,因此是产生抗血管治疗耐药的关键。一般认为,肿瘤细胞必须具有足够的低分化程度才足以驱动血管拟态的形成,其中涉及诸多胚胎期发育相关蛋白的再次呈现与高表达,而涉及RNA修饰相关的机制目前尚不清晰。课题组在前期工作基础上,通过构建m6A RNA写入蛋白Mettl3敲低小鼠来诱导肝癌发生,结合临床肿瘤标本的分析,观察到m6A RNA会伴随肿瘤细胞向内皮分化过程并大量出现,通过转录组和m6A免疫沉淀测序鉴定到下游靶基因YAP1。分子水平的研究表明,过多的m6A写入会加速YAP1 mRNA翻译过程,进而增强Hippo通路的开放。在血管发育过程中,Hippo-YAP是决定性的信号转导通路,起到引导内皮分化方向的作用,本研究也显示肿瘤细胞通过Hippo-YAP通路来模拟内皮,同时由于肝细胞中存在Hippo-YAP通路大量开放的特点,因此肝细胞癌更易出现血管生成拟态。据此,建立了由Mettl3-m6A RNA-YAP1这一驱动血管拟态形成的新通路,由于内皮依赖性血管也分享这一通路,因此提示m6A写入蛋白Mettl3是潜在的抗肿瘤血管生成治疗的共性新靶标。
    研究院针对Mettl3这一新靶标也进行了相关的小分子药物高通量筛选,初步显示以鸢尾黄素及其衍生物为代表的小分子具有潜在抗肿瘤血管生成拟态形成作用,具有较好的成药性,有望成为新型抗肿瘤血管生成候选药物。
 

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